CBLB: gene coinvolto nella sclerosi multipla. La conferma da uno studio (sardo) pubblicato su Nature Genetics

La sclerosi multipla è una malattia autoimmunitaria causata da un processo auto-distruttivo. Alla sua origine vi è la presenza contemporanea di più geni predisponenti, con il concorso decisivo di fattori ambientali ancora largamente sconosciuti. Per capire i meccanismi responsabili della malattia è fondamentale individuare con precisione i fattori causali, genetici e ambientali. In altre parole è necessario scoprire in che modo i prodotti proteici dei geni interagiscono tra loro e con l’ambiente nel provocare i processi auto-distruttivi che sono alla base della malattia. Oggi si sa che le variazioni sono localizzate in una particolare regione di geni collegati alla regolazione delle risposte immuni, ma per ottenere dei rimedi contro questa malattia serve sapere esattamente quali sono i geni implicati.
Lo studio intitolato “Variants within the immunoregulatory CBLB gene are associated with multiple sclerosis” pubblicato il 9 Maggio sulla rivista Nature Genetics nasce grazie a un consorzio di ricerca sardo formato dall’Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia (INN) del CNR, dalle Università di Cagliari e Sassari, dalle aziende ospedaliere di Cagliari, Sassari e Ozieri, e dal CRS4 (Centro di ricerca, sviluppo e studi superiori in Sardegna).
Lo studio di associazione dell’intero genoma Gwas (Genome wide association study) è stato condotto su 883 pazienti e 872 volontari sani, tutti sardi, e ha portato alla scoperta di una variazione del DNA nel gene CBLB che aumenta il rischio di sviluppare la malattia.
Per Francesco Cucca (direttore del Istituto di neurogenetica e neurofarmacologia del CNR e docente di genetica medica all’Università di Sassari, coordinatore del progetto): “Questo gene produce una proteina dotata di molteplici funzioni che regola l’attivazione del recettore dei linfociti, cellule chiave nel regolare le risposte immuni. I nostri risultati sono coerenti con studi genetici su modelli animali: nel topo, l’assenza di questo gene causa l’encelofalomielite autoimmune, malattia simile alla sclerosi multipla, indotta sperimentalmente in questi animali.”
Una delle particolarità della ricerca risiede nelle proporzioni del campione: “Sono stati analizzati oltre 6 milioni di marcatori genetici – spiega Serena Sanna (INN-CNR) responsabile delle analisi statistiche del progetto – ovvero il triplo rispetto a quelli analizzati finora. Sperimentalmente abbiamo identificato un milione di marcatori che, grazie a metodi statistici innovativi e all’utilizzo di un potente centro di calcolo, sono stati integrati con quelli derivati dalle sequenze genomiche di 52 individui Europei, permettendoci di predirne altri 5 milioni, per un totale di 6 milioni di varianti analizzate.”
Un altro elemento determinante per la riuscita del progetto è la collaborazione tra numerose realtà scientifiche locali e internazionali: "È di fondamentale importanza - sottolinea Cucca - la collaborazione con i principali centri di cura della sclerosi multipla dell’isola: quelli diretti da Maria Giovanna Marrosu (Università di Cagliari), da Giulio Rosati (Università di Sassari) e da Maurizio Melis (Azienda Ospedaliera Brotzu di Cagliari).”
I laboratori dell'INN-CNR (cittadella universitaria di Monserrato) sono dedicati a Giuseppe Pilia, lo scienziato sardo prematuramente scomparso cui si deve l'idea di dar vita alle ricerche genetiche in Sardegna.
Andrea Mameli e Silvana Urru (10 maggio 2010)

Autori e affiliazioni.
Serena Sanna, Carlo Sidore, Fabio Busonero, Andrea Maschio, Mariano Dei, Sandra Lai, Antonella Mulas, Gianmauro Cuccuru, Eleonora Porcu, Manuela Uda & Francesco Cucca (Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Monserrato).
Maristella Pitzalis, Magdalena Zoledziewska, Francesca Deidda, Fausto Poddie, Laura Morelli, Elisa Deriu & Francesco Cucca (Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Sassari).
Ilenia Zara (CRS4, Center for Advanced Studies, Research and Development in Sardinia, Laboratorio di Bioinformatica, Pula).
Carlo Sidore, Michael B Whalen, M Francesca Urru & Andrea Angius (CRS4, Laboratorio di Genomica, Pula).
Raffaele Murru, Gianna Costa, Maria Cristina Melis, Loredana Moi, Eleonora Cocco & Maria Giovanna Marrosu (Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Cardiovascolari, Università di Cagliari).
Gabriele Farina, Stefano Sotgiu, Maura Pugliatti & Giulio Rosati (Istituto di Neurologia Clinica, Università di Sassari).
Yun Li, Liming Liang & Gonçalo R Abecasis (Department of Biostatistics, Center for Statistical Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA).
Yun Li (Department of Genetics, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, USA). Yun Li (Department of Biostatistics, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, USA).
Liming Liang (Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA).
Liming Liang (Department of Biostatistics, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA).
Patrizia Zavattari (Dipartimento di Scienze Biomediche e biotecnologie, Università di Cagliari).
Michele Bajorek (Azienda Ospedaliera Brotzu, Centro Trasfusionale, Cagliari).
Maria Anna Satta (Azienda Sanitaria Locale 1, Sassari).
Paola Ferrigno & Maurizio Melis (Azienda Ospedaliera Brotzu, Divisione di Neurologia, Cagliari). Sebastiano Traccis (Presidio Ospedaliero, Divisione Neurologia, Ozieri); David Schlessinger (Laboratory of Genetics, National Institute on Aging, Baltimore, Maryland, USA).

Abstract.
A genome-wide association scan of ~6.6 million genotyped or imputed variants in 882 Sardinian individuals with multiple sclerosis (cases) and 872 controls suggested association of CBLB gene variants with disease, which was confirmed in 1,775 cases and 2,005 controls (rs9657904, overall P = 1.60 × 10⁻¹⁰, OR = 1.40). CBLB encodes a negative regulator of adaptive immune responses, and mice lacking the ortholog are prone to experimental autoimmune encephalomyelitis, the animal model of multiple sclerosis.

Corresponding author: Francesco Cucca (francesco.cucca@inn.cnr.it)

Approfondimenti:


- Serena Sanna Ricercatrice precaria con contratto atipico.
- Genetic Variants Tied to MS, Study Finds [healthfinder.gov May 9, 2010]
- NINDS Multiple Sclerosis Information Page [National Institutes of Health]
- Geni, virus, staminali i progressi della scienza [La Repubblica, 18 aprile 2010]
- Il sequenziamento dei genomi sardi al CRS4 (Francesco Cucca, University of Sassari and INN-CNR, 24th March 2010) [www.slideshare.net/CRS4]
- Computing for the Analysis of Genomic Data at CRS4 (Chris Jones, 24th March 2010) [www.slideshare.net/CRS4]
- Lo scienziato che piantò un seme diventato arbusto [file Pdf]
- EMC e Sinergy aiutano la ricerca sul Genoma Umano di CRS4 [Datamanager, marzo 2010]
- A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families [European Journal of Human Genetics, August 2001]