Identificato per la prima volta da un gruppo di ricercatori dell’IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) e dell’Università degli Studi di Milano un possibile approccio terapeutico per curare i cavernomi cerebrali: una malformazione congenita che fino a oggi si poteva curare solo tramite asportazione neurochirurgica.
La scoperta, pubblicata su
Nature il 6 Giugno 2013 (
EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations) individua in una terapia antiinfiammatoria e antitumorale la possibile cura per questa patologia poco nota ma molto meno rara di quanto si immagini: ne sono potenzialmente affette almeno una persona su 500.
La cosiddetta caverna è una malformazione dei vasi cerebrali, familiare o sporadica, caratterizzata dalla formazione di agglomerati di vasi sanguigni dilatati in maniera abnorme e particolarmente fragili, che possono manifestarsi con emorragie intracerebrali, deficit neurologici, crisi epilettiche e mal di testa ricorrenti.
I cavernomi cerebrali sono costituiti da un fitto agglomerato di bolle gonfie di sangue e rivestite da una parete endoteliale sottile e fragile. La serietà e la tipologia dei sintomi dipende sia dalla sede del cervello in cui si trova il cavernoma sia dalla sua dimensione, da pochi millimetri ad alcuni centimetri. Il numero di lesioni può variare da uno, nei casi di tipologia sporadica, ad alcune decine, nel caso di tipologia ereditaria.
Si stima che la probabilità di sviluppare cavernomi cerebrali possa interessare più di una persona su 500, ma nella maggior parte dei casi (tra il 70 e l'80%) possono rimanere silenti per tutta la vita, senza manifestare alcun sintomo.
La matrice della malformazione può essere sporadica (presente in un solo individuo e non nei suoi familiari) o ereditaria (con una modalità di trasmissione autosomica dominante). La malformazione, che sia presente dalla nascita o si origini nel corso della vita, presenta sintomi clinici prevalentemente in età adulta, dopo i 20 anni. Se non vi sono evidenze di carattere ereditario, i cavernomi cerebrali sono difficilmente diagnosticabili e spesso vengono scoperti in modo fortuito, nel corso di indagini effettuate per altri motivi (la diagnosi viene effettuata tramite risonanza magnetica). I sintomi non sono specifici e possono essere riconducibili ad altre patologie cerebrali.
L’unica cura dei cavernomi cerebrali è rappresentata dalla rimozione chirurgica tramite craniotomia, che tuttavia si rende necessaria solo se sono sintomatici o in espansione. Pur essendo sempre più sicura grazie alle metodiche di precisione della microchirurgia, la rimozione neurochirurgica può risultere critica: questo soprattutto se il paziente è un bambino o se il cavernoma è ubicato in un’area cerebrale delicata o nel midollo spinale, perché l’intervento rischia di provocare danni alle strutture cerebrali sane circostanti.
Una conoscenza più approfondita dei meccanismi molecolari alla base della formazione dei cavernomi sembra indicare la via per approcci terapeutici alternativi alla chirurgia, meno invasivi e più risolutivi.
La malformazione cavernosa cerebrale è causata dall’assenza di una delle tre proteine che formano il complesso CCM (Cerebral Cavernous Malformation) e che sono codificate da tre geni: CCM1, CCM2, CCM3.
La conoscenza molecolare delle Malformazioni Cavernose Cerebrali e la ricerca della cura viene ora dalla ricerca pubblicata su Nature e condotta nei laboratori dell’IFOM di Milano da
Elisabetta Dejana (ricercatrice impegnata nella comprensione dei meccanismi che regolano lo sviluppo del sistema vascolare nei tumori, responsabile del programma di ricerca IFOM Il
sistema vascolare del cancro e professore ordinario di Patologia
Generale nel Dipartimento di Bioscienze all’Università degli Studi di
Milano).
«Il cavernoma - spiega Elisabetta Dejana - è di fatto assimilabile a un tumore benigno, nel quale la moltiplicazione incontrollata e progressiva delle cellule del tessuto rimane circoscritta a una determinata area. Come nei tumori, le cellule endoteliali si trasformano e diventano più mobili ed invasive, andando incontro ad una crescita vascolare incontrollata che porta allo sviluppo e l’espansione dei cavernomi. Abbiamo concentrato le nostre ricerche sul gene CCM1, responsabile del 40% dell’insorgenza di cavernomi e abbiamo osservato che l’inattivazione di questo gene comportava nella cellula endoteliale la perdita delle sue caratteristiche funzionali specifiche e la trasformazione in cellula mesenchimale».
Questo processo (“transizione endotelio-mesenchimale”) è tipico nei tumori e in altre patologie infiammatorie, in cui le cellule endoteliali acquisiscono elevate proprietà migratorie e invasive.
«Nei cavernomi – spiegano
Luigi Maddaluno e Noemi Rudini, i due primi autori dello studio – abbiamo notato che questo cambio di funzione è mediato da due fattori cruciali proprio in molte patologie infiammatorie e nei tumori:
BMP6 (bone morphogenetic protein 6) e
TGF-ß (transforming growth factor beta). In assenza di CCM1, le cellule endoteliali producono in misura abnorme BMP6 e sono più sensibili a TGF-ß (presente in concentrazioni elevate nel cervello) acquisendo così proprietà mesenchimali. Abbiamo quindi sperimentato l’impiego di inibitori di BMP6 o di TGF-ß ed abbiamo osservato una riduzione molto significativa dello sviluppo delle lesioni vascolari cerebrali».
Questi farmaci sono già esistenti e sono attualmente allo studio per bloccare la proliferazione tumorale o altre patologie infiammatorie. La scoperta apre quindi le porte a possibili applicazioni terapeutiche non troppo lontane dalla pratica clinica. Per Elisabetta Dejana: «Aver individuato un approccio terapeutico alternativo alla neurochirurgia è una svolta importante per la ricerca, ma soprattutto per i pazienti. Confidiamo adesso di poter avere il
supporto necessario per avviare uno studio clinico preliminare».
Non è infrequente che i cavernomi si sviluppino nei bambini dove la chirurgia può provocare danni allo sviluppo cerebrale o in pazienti adulti dove non si può intervenire chirurgicamente perchè la lesione è di difficile accesso.
La ricerca condotta da Elisabetta Dejana è stata sostenuta da finanziamenti dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) e dei altri Enti tra cui la Fondation Leducq (organizzazione impegnata nella ricerca sulle malattie cardiovascolari).
Andrea Mameli www.linguaggiomacchina.it 13 Giugno 2013
