Simulazioni molecolari della mutazione F610A nell'AcrB.

In questo lavoro vengono impiegate simulazioni di dinamica molecolare classica per comprendere l'effetto della sostituzione tra felinalanina e alanina, nella proteina di trasporto AcrB. Questa proteina, presente sulla membrana di molti batteri, tra cui l'Escherichia Coli, è chiamata "multi-drug-resistance (MDR) pump" in quanto è in grado di espellere una serie di composti, tra cui molti antibiotici, aventi caratteristiche chimiche e strutturali molto diverse fra loro.
"Il fenomeno della MDR - spiega Attilio Vittorio Vargiu (SLACS & Department of Physics, University of Cagliari) - è coinvolto nella resistenza batterica ai vecchi e nuovi antibiotici, un fenomeno che sta assumendo dimensioni preoccupanti in diversi continenti. Si ritiene che la proteina AcrB espella i substrati tramite un meccanismo di rotazione funzionale. Infatti essa è composta da tre unità distinte (anch'esse proteine identiche fra loro) che assumono in maniera sequenziale e organizzata diverse conformazioni, funzionali all'espulsione delle sostanze nocive dall'interno della membrana batterica. La mutazione studiata in questo lavoro, che inibisce l'espulsione, riguarda l'amminoacido numero 610 (F610A per l'appunto)".
Numerosi lavori sperimentali indicano che questa mutazione inibisce l'azione dell'AcrB indipendentemente dall'antibiotico considerato. "Tuttavia - sottolinea Vargiu - attualmente non si conosce il meccanismo molecolare all'origine di questo effetto, e il nostro studio consiste proprio nel confrontare i movimenti subiti da un antibiotico, la doxorubicina, nella proteina mutata e non. Abbiamo così scoperto che la mutazione aumenta considerevolmente l'affinità dell'antibiotico per il sito di legame nell'AcrB, e quindi la sua espulsione sarà più difficile. Abbiamo anche ipotizzato un secondo meccanismo per il quale l'antibiotico potrebbe comportarsi da inibitore della proteina mutata".
Questo lavoro, frutto di una collaborazione internazionale, apre la strada a nuovi esperimenti che possono confermare queste ipotesi.

Effect of the F610A Mutation on Substrate Extrusion in the AcrB Transporter: Explanation and Rationale by Molecular Dynamics Simulations
Vargiu AV, Collu F, Schulz R, Pos KM, Zacharias M, Kleinekathöfer U, Ruggerone P.
CNR-IOM, Unità SLACS, S.P. Monserrato (CA), Sardinia Island, Italy
School of Engineering and Science, Jacobs University Bremen, Germany
Cluster of Excellence Frankfur, Macromolecular Complexes and Institute of Biochemistry, Goethe University Frankfurt, Germany
Physik-Department, Technische Universitt München, Germany
Abstract
The tripartite efflux pump AcrAB-TolC is responsible for the intrinsic and acquired multidrug resistance in Escherichia coli. Its active part, the homotrimeric transporter AcrB, is in charge of the selective binding of substrates and energy transduction. The mutation F610A has been shown to significantly reduce the minimum inhibitory concentration of doxorubicin and many other substrates, although F610 does not appear to interact strongly with them. Biochemical study of transport kinetics in AcrB is not yet possible, except for some β-lactams, and other techniques should supply this important information. Therefore, in this work, we assess the impact of the F610A mutation on the functionality of AcrB by means of computational techniques, using doxorubicin as substrate. We found that the compound slides deeply inside the binding pocket after mutation, increasing the strength of the interaction. During subsequent conformational alterations of the transporter, doxorubicin was either not extruded from the binding site or displaced along a direction other than the one associated with extrusion. Our study indicates how subtle interactions determine the functionality of multidrug transporters, since decreased transport might not be simplistically correlated to decreased substrate binding affinity.

Publication Date (Web): June 27, 2011
Copyright © 2011 American Chemical Society

Voglia di costruire con le proprie mani. Motore elettrico, eolico verticale e altro.

Costruire con le mie mani, riparare, reinventare, riusare, non piace solo a me. Ho scoperto che è una passione comune a molte persone. Non spiegherei altrimenti lo strapotere del post Costruire un motore elettrico con le proprie mani (del 22 dicembre 2007) nella classifica dei post pià visti di Linguaggio Macchina. Questo post ogni mese è in testa alla classifica e finora ha avuto 4.373 Visualizzazioni di pagine (al 5 settembre 2011). Al secondo posto: Eolico verticale artigianale by M. Cogoni e A. Mameli (del 9 marzo 2009) in cui spiego come io e Marco siamo riusciti a costruire un piccolo eolico verticale, pubblicato sul mensile di educazione ambientale Pinkaro (con 1.194 Visualizzazioni di pagine al 5 settembre 2011). Bisogno di evadere da una quotidianità piena di acquisti compulsivi? Desiderio di creativirà? Voglia di risparmiare? Forse tutte queste motivazioni insieme. Cercando nel web si scoprono molti siti e blog con consigli per costruire, come Beads and Tricks che insegna a creare capi originali riusando vestiti vecchi o Instructables, autentica miniera d'oro per nuove idee: dai lampadari di plastica riciclata ai forni solari.
Una caratteristica importante è la ricchezza di illustrazioni, grazie alle quali è più facile capire come fare. Un classico esempio è Build electric motor (Museum and Science and Industry, Chicago) da cui sono tratte le fotografie seguenti.

Andrea Mameli www.linguaggiomacchina.it 6 settembre 2011

Il pianeta di diamante. Parla Marta Burgay

“Esploratori dell'infinito”, un film del 1954 diretto da Richard Carlson, racconta le gesta di tre astronauti in missione nello spazio a catturare meteoriti. L'impresa si rivela più impegnativa del previsto: uno muore e uno si perde nell'infinito. Ma il terzo astronauta riesce a fare ritorno con i preziosi frammenti del corpo celeste che risultano fatti di diamante. La fantasia è stata superata dalla realtà con la scoperta, annunciata il 25 agosto su Science, di un pianeta grande cinque volte la Terra, composto di carbonio e ossigeno allo stato cristallino. Allo studio, condotto da un gruppo internazionale di astronomi, hanno partecipato quattro astronomi dell'Osservatorio di Cagliari, cacciatori di pulsar: Andrea Possenti, Marta Burgay, Nichi D'Amico e Sabrina Milia.
Marta Burgay, cercavate un'altra pulsar e invece avete trovato un tesoro interstellare?
«Il progetto di ricerca nei cui dati abbiamo trovato la pulsar attorno alla qualeorbita il "pianeta di diamante" è una campagna osservativa su vasta scala. Uno degli scopi dichiarati è sempre stato quello di trovare qualche sorgente celeste peculiare, ma un gioiello di questa portata, in senso metaforico e letterale, non me lo sarei aspettato!»
Un eventuale popolo di abitanti in quel pianeta come dovrebbe essere fatto?
«Difficile a dirsi. Se fossero chimicamente simili a noi troverebbero difficile sopravvivere, non solo perché, si sa, dai diamanti non nasce niente, ma anche perché il loro Sole, la pulsar PSR J1719-1438, è morta da diverse centinaia di milioni di anni!»
Avete pensato di sfruttare quel giacimento immenso per finanziare le vostre ricerche?
«Non appena capiremo come facevano in Star Trek ad andare più veloci della luce, non avremo più problemi di fondi. Finalmente!»
Quali scoperte ci aspettano?
«Puntiamo alla scoperta di una pulsar che ruoti attorno a un buco nero, chissà che con il radiotelescopio sardo prossimo venturo, SRT, non sia la volta buona!»
Andrea Mameli
(articolo pubblicato nell'inserto Estate, pagina della Cultura, del quotidiano L'unione Sarda, il 5 settembre 2011)

Musica e memoria, nuove indicazioni da uno studio australiano sulle demenze.

Perché le persone malate di Alzheimer dimenticano nomi, parole e concetti mentre possono ricordare le informazioni se queste giungono alle loro orecchie sotto forma di canzone? Partendo da questo interrogativo, basati sui loro studi, i ricercatori del Neuroscience Research Australia (centro coordinato da Olivier Piguet) hanno chiesto a 27 volontari affetti da demenza (14 Alzheimer e 13 di demenza semantica) e 20 sani di ascoltare 60 brani musicali. La metà dei motivi nusicali erano di quelli più conosciuti, come Happy Birthday e Jingle Bells, ascoltati in ordine casuale, mentre altre 48 registrazioni erano non erano altro che rumori ambientali.
Lo studio, coordinato da John Hodges e dallo studente di dottorato Sharpley Hsieh, mostra che le persone affette da demenza semantica hanno avuto maggiori difficoltà a identificare motivi celebri rispetto ai malati di Alzheimer. Mettendo a confronto le regioni del cervello danneggiate dalle rispettive patologie è stato relativamente semplice individuare l'area deputata alla memoria musicale nei due gruppi di soggetti malati. I ricercatori autraliani, nel loro articolo pubblicato su 'Brain' il 31 agosto 2011, sospettano che il lobo temporale anteriore destro sia coinvolto nel riconoscimento dei brani celebri. Nello studio del 2006 il lobo temporale anteriore destro era identificato come il responsabile del nostro modo di capire concetti e parole.
D'altro canto le osservazioni con la Risonanza Magnetica mostrano che il lobo temporale anteriore destro risulta gravemente danneggiato nella maggior parte delle persone con demenza semantica, nel qual caso le persone riesco a parlare fluentemente ma senza ricordare i concetti astratti e i nomi di oggetti e persone. Secondo Olivier Piguet lo studio fornisce nuove opportunità di affrontare le problematiche legate alla memoria e queste indicazioni "potrebbe rivelarsi utili anche nel rapporto quotidiano con parenti e assistenti".

Andrea Mameli, 4 settembre 2011
[La figura in alto a sinistra: A) mostra il restringimento delle aree del cercello nei pazienti affetti da demenza confrontate con i cervelli di individui sani; B aree del cervello importanti per il riconoscimento di brani famosi (rosso), facce di persone famose (blu), suoni (giallo) e nomi di oggetti (verde)]

Neural basis of music knowledge: evidence from the dementias (Brain, 21 August 2011) by: Sharpley Hsieh, Michael Hornberger, Olivier Piguet, John R. Hodges.
Summary
The study of patients with semantic dementia has revealed important insights into the cognitive and neural architecture of semantic memory. Patients with semantic dementia are known to have difficulty understanding the meanings of environmental sounds from an early stage but little is known about their knowledge for famous tunes, which might be preserved in some cases. Patients with semantic dementia (n = 13), Alzheimer's disease (n = 14) as well as matched healthy control participants (n = 20) underwent a battery of tests designed to assess knowledge of famous tunes, environmental sounds and famous faces, as well as volumetric magnetic resonance imaging. As a group, patients with semantic dementia were profoundly impaired in the recognition of everyday environmental sounds and famous tunes with consistent performance across testing modalities, which is suggestive of a central semantic deficit. A few notable individuals (n = 3) with semantic dementia demonstrated clear preservation of knowledge of known melodies and famous people. Defects in auditory semantics were mild in patients with Alzheimer's disease. Voxel-based morphometry of magnetic resonance brain images showed that the recognition of famous tunes correlated with the degree of right anterior temporal lobe atrophy, particularly in the temporal pole. This area was segregated from the region found to be involved in the recognition of everyday sounds but overlapped considerably with the area that was correlated with the recognition of famous faces. The three patients with semantic dementia with sparing of musical knowledge had significantly less atrophy of the right temporal pole in comparison to the other patients in the semantic dementia group. These findings highlight the role of the right temporal pole in the processing of known tunes and faces. Overlap in this region might reflect that having a unique identity is a quality that is common to both melodies and people.

Researchers find location of 'Waltzing Matilda' in the brain (Neuroscience Research Australia)


Oliveri Piguet

Functional specificity for high-level linguistic processing in the human brain (PNAS)

La ricerca del MIT sulle aree del cervello dedicate al linguaggio, anticipata su Linguaggio Macchina il 31 agosto 2011, è stata pubblicata su PNAS il primo settembre: Functional specificity for high-level linguistic processing in the human brain. Ringrazio Evelina (Ev) Fedorenko, prima firma del paper, per avermi informato tempestivamente.
Buona lettura
Andrea Mameli, Cagliari, 3 settembre 2011


Functional specificity for high-level linguistic processing in the human brain
Evelina Fedorenko, Michael K. Behr, Michael Behr
Abstract
Neuroscientists have debated for centuries whether some regions of the human brain are selectively engaged in specific high-level mental functions or whether, instead, cognition is implemented in multifunctional brain regions. For the critical case of language, conflicting answers arise from the neuropsychological literature, which features striking dissociations between deficits in linguistic and nonlinguistic abilities, vs. the neuroimaging literature, which has argued for overlap between activations for linguistic and nonlinguistic processes, including arithmetic, domain general abilities like cognitive control, and music. Here, we use functional MRI to define classic language regions functionally in each subject individually and then examine the response of these regions to the nonlinguistic functions most commonly argued to engage these regions: arithmetic, working memory, cognitive control, and music. We find little or no response in language regions to these nonlinguistic functions. These data support a clear distinction between language and other cognitive processes, resolving the prior conflict between the neuropsychological and neuroimaging literatures.

La nuova ignoranza. Uso improprio di parole proprie

Non sopporto l'uso improprio delle parole. Mi va bene quando si scherza, quando si gioca o quando si deve spiegare qualcosa ricorrendo a espressioni spiritose o esempi bizzarri. Ma in un discorso serio non posso proprio sentire "estrapolare" come sinonimo di "estrarre" oppure "piuttosto che" usato per elencare anziché per confrontare o ancora "implementare" adoperato al posto di "migliorare". Una forma di pigrizia, nel ripetere quanto si sente dire da altri, oppure una maniera di innovare una lingua? Io propendo per la prima ipotesi. Sono solo opinioni senza pretesa di scientificità linguistica. Semplicemente non solo non trovo innovativo usare un termine importato, goffamente, da altre lingue. Ma mi sembra un evidente gesto di pigrizia mentale. In alcuni casi (uno su tutti "piuttosto che") forse proprio una moda, ragione in più per farmi odiare queste scorciatoie linguistiche. Già, scorciatoie, come "cosa" e "coso". Preferisco sforzarmi di trovare il termine appropriato a costo di rispolverare antichi armamentari (leggasi dizionario). Ma non cadrò mai (spero) nelle trappole della falsa innovazione. In particolare provo orrore per "supportare" e estrapolare" usati in modo inappropriato. Mi è bastata una rapida ricerca e ho capito di non essere vittima di scrupolosite fulminante. Leggete qui:

• Estrapolare (Accademia della Crusca)
• Un plastismo informatico: supportare
• The new ignorance .
  

  Testo e foto: Andrea Mameli. Settembre 2011. Blog Linguaggio Macchina

La nostalgia dell'immortalità. Un mio ricordo di Enrico Pili

Quando l'uomo arrivò alla porta del rifugio era quasi senza respiro. Aveva percorso i due chilometri che separano il porto di Cagliari dai Giardini Pubblici tutti di corsa. "Anti sciusciau tottu"... Esclamò quando lo fecero entrare nelle antiche grotte scavate nel calcare. E subito richiusero la porta: le esplosioni sarebbero durate ancora a lungo. "Hanno distrutto il porto!" Gridò ancora poi fu soltanto silenzio in quella spelonca. Un silenzio interrotto, a ondate, dai motori degli aerei e delle loro bombe.
Era una domenica fredda ma solare, quel 28 febbraio 1943 e quando mancavano dieci minuti all'una apparvero in cielo 46 quadrimotori Boeing B 17 “Flying Fortress”, scortati da 39 caccia Lockheed P-38J “Lightning”. A Cagliari tutti si stavano sedendo a tavola, tranne chi lavorava al porto o in una delle due stazioni ferroviarie e pochi altri, quando si scatenò l'inferno. Gli aerei “alleati” scaricarono 538 bombe sul porto e la stazione della città. I morti quel giorno furono 200. Salvatore lavorava al porto e fu tra i primi a rendersi conto della catastrofe imminente. Saltò giù dalla nave e si mise a correre verso i giardini pubblici.
Tra i superstiti, accalcati in quella caverna, c'era anche Tito, mio babbo.
Babbo mi raccontò che mentre si trovava al sicuro nella grotta dei Giardini Pubblici, piena di gente impaurita, si sentì bussare alla porta. Entrò un uomo, quasi non si reggeva in piedi per lo sforzo: era salito dal porto di corsa. Diceva che avevano distrutto tutto.
D'altronde, se il resoconto della distruzione non fosse sufficiente, i diari dell'epoca registrarono un esito schiacciante. Il tiro contraereo venne definito poco efficace. Solo 15 caccia italiani e 9 tedeschi si levarono in volo, un minuti prima che la squadriglia nemica giungesse sull'obiettivo, riuscendo a colpire 3 fortezze volanti. In compenso due aerei italiani (Macchi MC 202) e due tedeschi (Messerschmitt Me109) finirono nelle acque del Golfo degli Angeli. Desideravo un resoconto da parte di chi era presente quel giorno: avrei voluto chiedere a Salvatore e a Tito. Ma il primo, che nel frattempo è diventato mio suocero, era morto. E babbo si è buscato una malattia che lo ha rapinato dei suoi ricordi.
Ricordo anche che mamma raccontava altri particolari di quel giorno maledetto. Quando lei e alcuni dei suoi riuscirono a partire con un treno pochi minuti prima che la stazione fosse distrutta.
Ma perché mi sono ricordato questo episodio di guerra? Perché oggi passeggiavo con babbo ai Giardini Pubblici per trovare fresco. E il fresco l'abbiamo trovato. Poi ho visto la porta di una di quelle grotte e ho pensato a Enrico Pili. Perché si chiederà il lettore. Ma perché uno dei suoi autori preferiti era Kurt Vonnegut, uno che di bombardamenti aveva una certa esperienza, essendo stato testimone della distruzione di Dresda. Vonnegut, nato a Indianapolis nel 1922, faceva parte di un contingente “alleato” nelle Ardenne quando fu fatto prigionero dai tedeschi e condotto a Dresda, nel mattatoio comunale, dove ebbe modo di riflettere sugli orrori della guerra. Nel 1969 crisse un romanzo straordinario, veramente fuori dell'ordinario, intitolato “Mattatoio n. 5 o La crociata dei Bambini” (in inglese: “Slaughterhouse-Five; or, The Children's Crusade: A Duty-Dance With Death”) nel quale compaiono gli alieni di Tralfamadore e i viaggi nel tempo ma è tuttaltro che un romanzo d'evasione. Enrico mi raccontò di aver apprezzato enormemente la capacità di interpretare la realtà attraverso la fantasia espressa da Kurt Vonnegut. E io ringrazio Enrico per avermi trasmesso questa riflessione.
Poi, in fondo, c'è un'altra ragione che lega la passeggiata di questo sabato pomeriggio a Enrico. L'ho capito rileggendo una mia recensione del suo “Hinterland sei“. E pensare che allora non avevo colto il messaggio, pur avendolo riportato nel mio pezzo (pubblicato nella pagina della Cultura del quotidiano L'Unione Sarda il 5 gennaio 2008): “Quando si raggiunge una certa età, dopo l'adolescenza, si comincia a sentire il sovrappeso psicologico e la nostalgia del tempo che fu. La nostalgia dell'immortalità.”
Proprio così: oggi, passeggiando con babbo accanto a quella caverna che lo aveva ospitato 68 anni fa, ho colto il senso della frase di Enrico. Ho capito che se devo scrivere qualcosa mi devo muovere, devo fare presto. E mi sono precipitato a scrivere questa pagina di ricordi. Non si sa mai.

Andrea Mameli, 27 agosto 2011
Pubblicato nel blog di Daniele Barbieri il primo settembre 2011
[Nell'immagine: il rifugio dei Giardini Pubblici oggi. Foto: Andrea Mameli]