20 settembre 2012

Il recettore EphA4 e la nostra memoria. La scoperta di Nancy Ip presentata al 23-simo Congresso Generale della TWAS il 18 Settembre 2012.

Apprendimento e memoria rappresentano due tra le più preziose capacità della nostra specie. Per questo ogni studio che contribuisce alla lotta contro le malattie che intaccano queste due qualità viene accolto con grande interesse.
È il caso della scoperta presentata il 18 settembre 2012 al 23-simo Congresso Generale della TWAS, l’accademia delle scienze per i paesi in via di sviluppo, in corso a Tianjin, Cina: Nancy Ip, della Hong Kong University of Science and Technology, ha individuato un recettore coinvolto nei processi di apprendimento e memoria.
O meglio ha scoperto che bloccando questo recettore l'apprendimento e la memoria migliorano. Il recettore analizzato rappresenta il primo anello di una catena di reazioni coinvolta nel corretto sviluppo delle spine dendritiche (piccole protuberanze che inviano segnali eccitatori, dalle quali dipende, attraverso una serie di passaggi intermedi, il buon funzionamento di memoria e apprendimento). Nancy Ip ha inoltre ha selezionato alcuni principi attivi di origine vegetale che bloccano questo recettore, migliorando le prestazioni mnemoniche.
La nostra memoria dipende anche dalla capacità che le cellule nervose hanno di comunicare fra loro, attraverso segnali chimici distribuiti lungo una catena di contatti. Nella parte iniziale di questa catena il recettore EphA4 riveste un ruolo importante. La sua attivazione innesca una serie di reazioni che terminano con il rimodellamento delle spine dendritiche: piccole protrusioni sui neuroni che aumentano la superficie di membrana disponibile per i contatti fra cellule nervose, dunque per il dialogo. Con l'attivazione del recettore EphA4 si attiva una cascata di reazioni che culmina con la riorganizzazione dello “scheletro” cellulare (citoscheletro) dei neuroni, provocando un rimpicciolimento delle spine. Bloccare il recettore EphA4 significa dunque bloccare il raggrinzimento dei responsabili della comunicazione, potrebbe essere una una mossa vincente per proteggere le spine dendritiche e la loro preziosa funzione.
«Abbiamo chiarito - ha spiegato Nancy Ip al convegno di Tianjin - il ruolo di EphA4 nelle reazioni biochimiche che portano alla modulazione delle spine dei dendriti. Inibendo questo recettore si arresta la catena di reazioni a valle, e le spine dendritiche si sviluppano normalmente».
L’importanza di questa osservazione emerge tutta se si considera che nel cervello dei malati di Alzheimer è stata dimostrata l’associazione tra le disfunzioni delle spine e l’attività delle componenti della catena di EphA4.
«Per questo motivo abbiamo iniziato a studiare una serie di molecole e principi attivi estratti da piante, con l’obiettivo di trovare qualche composto in grado di inibire l’attivazione di EphA4. La medicina cinese tradizionale ci è venuta in aiuto: abbiamo individuato diversi principi attivi che stiamo testando in questo periodo».
Tra i principi attivi estratti e testati ve ne sono alcuni che si sono rivelati efficaci nel test chiamato “Labirinto acquatico di Morris”.
In questo test non invasivo si addestrano dei topolini a individuare e raggiungere a nuoto una piattaforma immersa a pelo d’acqua in una vasca. Di solito, i topolini impiegano un certo tempo prima di, procedendo in modo casuale. Ma dopo somministrazione di principi attivi in grado di bloccare l’attivazione del recettore EphA4 la capacità dei topolini di individuare la piattaforma migliora in maniera significativa.
Capire come il recettore regola la funzione sinaptica può quindi fornire nuove conoscenze per lo sviluppo di agenti terapeutici contro le malattie neurodegenerative.
Andrea Mameli

Eph receptors at synapses: implications in neurodegenerative diseases

Chen Y, Fu AK, Ip NY (Divison of Life Science, State Key Laboratory of Molecular Neuroscience and Molecular Neuroscience Center, The Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong)

Abstract
Precise regulation of synapse formation, maintenance and plasticity is crucial for normal cognitive function, and synaptic failure has been suggested as one of the hallmarks of neurodegenerative diseases. In this review, we describe the recent progress in our understanding of how the receptor tyrosine kinase Ephs and their ligands ephrins regulate dendritic spine morphogenesis, synapse formation and maturation, as well as synaptic plasticity. In particular, we discuss the emerging evidence implicating that deregulation of Eph/ephrin signaling contributes to the aberrant synaptic functions associated with cognitive impairment in Alzheimer's disease. Understanding how Eph/ephrin regulates synaptic function may therefore provide new insights into the development of therapeutic agents against neurodegenerative diseases.

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